PREFACE前言
TCR疗法的肿瘤杀伤能力与TCR的亲和力显著相关。皮摩尔级别的TCR介导的杀伤能力更强，而微摩尔级别的TCR几乎没有杀伤能力。
以Immunocore公司的Tebentafusp为代表的TCR蛋白药，在天然的TCR上进行亲和力优化，通过识别靶抗原pHLA并结合T细胞上的CD募集T细胞，以实现肿瘤杀伤作用。
图片来源：Immunocore
具体来看，Tebentafusp是一种基于TCR的T细胞衔接蛋白，设计为一种TCR-scFv融合蛋白，工程化改造的TCR部分靶向A02:01-gp，scFv部分靶向CD以募集T细胞，scFv融合到TCR的β链上。Tebentafusp能够特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp，并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。
基于Immunocore公司ImmTAC平台开发的Tebentafusp（图片来源：Immunocore）
今年，Immunocore公司的双特异性TCR疗法Tebentafusp（KIMMTRAK）获FDA批准上市，用于视网膜黑色素瘤，其治疗效果远超一线治疗（免疫检查点抑制剂）。
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TCR蛋白药的技术优势
相比于CAR-T，CAR只能与细胞表面上的抗原结合，可用靶标是非常少；而TCR可以靶向胞内抗原，在靶点选择的数量上可能是CAR-T药物以及T细胞抗体药物（TCE）的9-10倍。
TCR蛋白药弥补了TCR-T细胞治疗的一些局限性。首先，自体TCR-T往往成本高昂，制备复杂，并且部分患者不适宜单采，导致这一方法可及性较差。另一方面，对于一些适应症比如慢性感染，TCR-T也并不适用，可能会在回输后大量扩增，迅速杀伤肝脏细胞，导致爆发性肝衰竭。
TCR作为蛋白药在成本、生产、可及性、PK特性、安全性方面都更具有优势，并且能够应用到更多疾病领域。
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另一方面，一些公司也正在开发TCR的抗体形式，即TCR-mimic抗体。TCRm抗体模拟了TCR识别MHC-I呈递抗原肽的能力，但它在识别靶点时容易发生偏转。因此，相比于TCR-mimic抗体，TCR蛋白药在结合选择性和安全性上更具有优势。
根据公开信息，在TCR蛋白药的研发上，全球只有三家公司在开发，包括Immunocore、immatics和可瑞生物。
01
Immunocore
Immunocore公司将人工改造后亲和力（pM水平）增强的天然TCR与效应子片段（nM水平亲和力）偶联成双特异性的ImmTAX分子，目前已开发出基于CD的ImmTAX分子——用于肿瘤治疗的ImmTAC和用于传染性疾病的ImmTAV。另外，Immunocore也正在推进用于自免和炎症性疾病的ImmTAAI，旨在选择性地抑制器官或组织的炎症，避免全身性免疫抑制带来的不良反应。
图片来源：Immunocore
除了靶向A02:01-gp的Tebentafusp外，Immunocore目前拥有7个在研管线，涉及肿瘤和传染性疾病等。其中治疗实体瘤的ImmTAC（IMC-FC和IMC-C10C），以及治疗HBV和HIV两款ImmTAV（IMC-IV和IMC-M11V）已进入临床研究。
靶向PRAME抗原的IMC-FC的1期临床初步数据显示，在以下不同实体瘤患者中观察到部分缓解（PR）：皮肤黑色素瘤（2/6）、卵巢瘤（2/4）、未经tebentafusp治疗的葡萄膜黑色素瘤（/6）。
研究纳入的卵巢瘤患者均为铂类化疗耐药，而皮肤黑色素瘤患者既往曾接受过PD-1与CTLA-4抗体治疗。在这7例已经达到部分缓解的患者中，其中2例缓解已超过7个月。安全性方面，IMC-FC总体耐受性良好，治疗相关不良事件多为可控，没有观察到级或以上的CRS。
Immunocore公司管线
02
Immatics
Immatics公司的双特异性TCER分子采用了与ImmTAX分子类似的作用原理（招募并激活T细胞实现肿瘤杀伤），但加入了沉默的Fc结构域，以加强了分子的稳定性并有利于生产。
图片来源：Immatics
TCR疗法可靶向细胞内外抗原，但此抗原肽片段（antigenpeptide）必须在肿瘤细胞上通过与特定pHLA复合体结合而呈现，因此鉴定出在肿瘤中高度表达但在健康组织内罕见、具高度TCR亲和力的pHLA复合体便是科学家的首要目标。
Immatics所开发的XPRESIDENT平台是一种以量化质谱法为基础来分析、比较组织内所有pHLA复合体的技术。XPRESIDENT作为靶点发现平台，具有敏感、准确和高通量的特点，能够识别几乎任何类型癌症的靶标。
另外，Immatics还拥有XCEPTORTCR发现平台，能够快速高效地发现和鉴定大量高亲和力和高特异性的TCR，以最小化安全性风险，用于双特异性TCER分子和TCR-T过继细胞治疗。
图片来源：Immatics
目前，Immatics公司已布局了4条TCER管线，其中靶向MAGEA4/8的IMA在今年5月启动了1期临床试验。
图片来源：Immatics
临床前研究显示，在IMA0.05mg/kg的低剂量下，所有肿瘤异种移植小鼠均观察到完全缓解，并且在长达70天的延长观察期，没有检测到肿瘤生长。
图片来源：Immatics
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可瑞生物
着眼于TCR蛋白药在成本、可及性、可控的PK特性等方面也具有独特的优势和广阔的应用前景，国内的可瑞生物已开始在TCR蛋白药开发中发力。
目前国内的可瑞生物基于其完善的TCR创新药研发平台，已在TCR-T细胞治疗产品上获得了进展，首个产品已进入IIT临床研究阶段。不久前，可瑞生物完成亿元级融资，用于TCR-T细胞治疗产品（针对晚期肿瘤）和TCR蛋白药物（针对早期肿瘤和病*感染）研发管线的推进。
可瑞生物产品管线
可瑞生物的SMART-TCR亲和力优化技术平台和AI辅助设计TCR蛋白药开发平台拥有独特的优势，基于此，目前已在TCR蛋白药方向上迅速突破，并已经布局大量TCR蛋白药结构和高亲和力TCR专利。首款TCR蛋白药（靶向MAGEA1）预计将在年申报IND。
TCR亲和力优化技术SMART-TCR，通过细胞内诱变系统构建高通量的TCR突变文库，筛选优化的TCR；再通过测试TCR与非靶抗原的非特异性反应淘汰杀伤非靶抗原的TCR，最终得到高特异性高亲和力TCR。
该平台简化并改进现有的TCR方案。整个系统形成闭环的流程，可重复运行多个轮次，实现高通量亲和力优化筛选，拥有很高的效率，解决了难以获得高亲和力TCR的行业瓶颈和痛点。
SUMMARY小结
TCR蛋白药可开发的靶点很多，并且能够涉足多个疾病领域。Immunocore、Immatics曾与罗氏、百时美、GSK等MNC就TCR蛋白药达成合作；同时竞争企业很少，是一个值得期待的研发方向。
参考资料：
1.Tcellreceptorswithdistinctspecificityprofilesusedifferentbindingmodestoengageanidenticalpeptide-HLA