通用型CAR-T疗法
安全性问题贯穿了CAR-T疗法的发展历程。同样，同种异体CAR-T疗法的安全问题也一直困扰着细胞与基因治疗领域。美国纽约当地时间年7月6日，Cellectis的同种异体CAR-T候选产品UCARTCS1A进行的针对复发性/难治性多发性骨髓瘤（MM）患者的临床试验MELANI-01就因一例患者死于治疗相关的心脏骤停被FDA喊停。在CAR-T细胞治疗欣欣向荣的时刻，这个消息成了无数媒体竞先发表的热门话题，更是为整个行业敲响了警钟。同种异体CAR-T目前面临的主要问题有：一方面，异体移植细胞能够识别宿主体内的异体抗原并对其进行攻击，从而引发移植物抗宿主病（GvHD）；另一方面，宿主自身的免疫细胞可能会识别异体移植细胞表面的组织相容性白细胞抗原（HLA），从而攻击输入体内的异体细胞，导致免疫排斥反应。▲图片来源：北恒生物
解决这一问题的直接方法是敲除T细胞表面的TCR和HLA，这样就能够避免GVHD和排斥反应。近年来，随着高效的基因编辑工具如锌指核酸酶（ZFNs）、TALEN、CRISPR的出现，同时敲除异体CAR-T细胞上的TCR等相关基因和HLA也成为了现实。因此不少企业将目光转向通用型CAR-T赛道，加快了这一领域进展。?CellectisCellectis无疑是通用型CAR-T疗法的领跑者。年4月初，Cellectis宣布与AllogeneTherapeutics达成协议，共同开发通用型CAR-T细胞。Cellectis拥有核心的TALEN基因编辑技术，其通用型CAR-T细胞正是采用TALEN技术敲除T细胞表面的TCR和HLA，同时使用慢病*载体向T细胞中导入相应的CAR序列。虽然TALEN没有CRISPR那么灵活，但其具有高编辑效率和低脱靶效应的特点，目前该公司已有6款同种异体CAR-T疗法获批临床（其中包括合作项目）。▲Cellectis公司研发管线（图片来源：Cellectis