中科白癜疯口碑怎么样 http://m.39.net/pf/a_4651571.html一、ADC药物概述（一）ADC药物特点
ADC药物的设计思路是将抗体与细胞*药物进行偶联，从而同时发挥抗体高特异性与细胞*小分子的高*性，利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物输送至肿瘤部位，将细胞*药物强大的细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正常组织的*副作用。
ADC药物由单克隆抗体、偶联链(linker)和细胞*性小分子药物三部分组成。小分子药物通过偶联链连接至单抗，ADC药物依靠单抗对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性达到肿瘤细胞，并通过内吞作用进入细胞，偶联链在细胞内低PH值或溶酶体蛋白作用下断裂，释放出细胞*药物。ADC药物的出现填补了抗体药物和传统化疗药物之间的空白，提高了药物的特异性并改善了治疗窗口。
图：ADC药物结构
1、靶点选择
ADC药物目前主要应用于肿瘤领域，因此要求抗原靶点能够在肿瘤细胞高表达，而在正常组织中低表达或者不表达，或仅在特定组织类型中有表达，此标准已足够严格导致很难找到好的靶点，因此在选择靶点时，还需要综合其他因素，包括表达该抗原的细胞类型、细胞所处的周期状态（如分裂期或静止期）、靶点的表达水平、以及靶点可及性等；其次，目标抗原应该存在于细胞表面，以便循环的mAb可进入。同时抗原靶点应具有一定的内吞能力，触发ADC-抗原复合物转运到细胞内。而肿瘤细胞表面抗原数量通常有限，抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，靶点的选择具有一定挑战性。
目前已上市的ADC药物中，CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA等5个靶点的适应症为血液瘤；HER2、Nectin-4、Trop-2这3个靶点的适应症为实体瘤。关于靶点的可及性，实体瘤相对于血液肿瘤而言，具有更高的阻碍性。实体瘤的微环境等因素导致药物难以渗透，就这一层面而言，血液肿瘤的可及性更好，这也是为什么ADC药物会先在血液肿瘤领域取得突破的关键因素所在（年FDA批准Adcetris治疗霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤）。除了以上几种已有上市产品外，针对CD19、Mesothelin、PSMA、EGFR、Nectin-4、CD56、CD、CD74等的ADC药物也进展较快或较为热门。
图：ADC抗体靶点
（1）HER2靶点HER2阳性作为乳腺癌中的高发类型，在膀胱癌和胃癌等癌种中也有较高发生率。HER2作为乳腺癌治疗中的重要靶点已经经过了多年开发，相关单抗、小分子和ADC药物均有上市，全球目前共批准两款治疗乳腺癌的ADC药物：Kadcyla和Enhertu。Kadcyla作为第二代ADC药物，在和拉帕替尼+卡培他滨对比的EMILA研究中展现出出色的OS和PFS，年被FDA批准用于治疗既往已接受赫赛汀和紫杉烷化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者(二线治疗)；年又因在KATHERINE研究中表现出能够显着降低术后50%的复发风险，被批准用于接受术前新辅助治疗后存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌患者的术后辅助治疗。根据目前注册登记的临床实验情况来看，Kadcyla仍在进一步拓展乳腺癌使用场景。Enhertu原研为第一三共，后将日本以外开发权转让给阿斯利康，Enhertu使用第一三共专有的DXd技术改善疏水性，使其能够装载7-8个效应分子，是已经获批ADC的2-4倍，其效应分子为一种创新DNA拓扑异构酶抑制剂Dxd，活性是伊立替康的10倍，此外Enhertu还具有稳定且能被特异性切割的连接子和较强的细胞膜渗透能力，因此Enhertu受到了业界很高
